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DVS-药物无定型含量定量表征

由于无定型在加工、储存和性能上的不可预测性,它在制药领域呈现出复杂和具有挑战性的困难。虽然一些无定型成分可能是改善药物溶解度所需要的,但它也可能在加工过程中通过研磨、湿法造粒或喷雾干燥产生未知的无定型结构。低于10%的无定型含量可以极大地改变粉体的性质,这就需要使用灵敏的检测技术来测量这些低的无定型含量。

药物研发仍然需要能够测量0.5%w/w以下无定型含量的方法。用于实现这一目标的一些灵敏的技术包括动态有机蒸汽吸附仪(DVS),已被证明其检测限优于0.5%w/w。用DVS定量测定无定型含量的原理是:无定型固体进行体相吸收和表面吸附,而晶体材料只进行表面吸附。使用DVS测量无定型含量的许多方法已经被描述,并可以在其他地方找到详细的信息。然而,在本应用文档中,重点是Mackin等人描述的方法,其中无定型相的结晶被溶剂诱导,并测量了结晶前后的溶剂吸附量。结晶前后的吸附差异,直接与溶剂吸附进入无定型体相有关,因此也直接与样品的无定型含量有关。

理论

由于这种方法依赖结晶过程,首先必须选择可以诱导结晶的溶剂。对于丙酸氟替卡松(图1),这种溶剂是乙醇。图1表明,当化合物暴露于90%的P/Po乙醇时,有一个与结晶相关的质量下降。

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无定型含量测定实验分为6个阶段:

1. 初始干燥阶段

2. 将样品(包括无定型相和结晶相)暴露在不诱导结晶的分压下的阶段

3.  在蒸气的分压下确实会导致无定型相结晶的阶段

4. 干燥阶段

5. 暴露在第2步的分压。
6.  干燥阶段


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在步骤2中,吸附由结晶相的表面吸附和无定型相的表面吸附和体相吸收。然而,在步骤5中,当无定型相已结晶时,总蒸汽吸附只是表面吸附的结果。因此,步骤2和步骤5的吸附量差异与样品中的无定型含量直接相关。一旦这个实验已经完成了几个已知无定型含量标准物质的测定,无定型含量未知的样品结果即可通过吸附差值得到。该方法是可用DVS Resolution分析套件中无定型含量的四种方法之一(图3)。

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方法

丙酸氟替卡松(图4)是一种用于减轻炎症和治疗哮喘的皮质类固醇。在本研究中,研究了一个未知无定型含量的丙酸氟替卡松样品。采用2%、5%、10%、全晶四个丙酸氟替卡松标准品测定无定型含量。样品量在50-100mg之间,所有实验均在25℃下进行,流速为100sccm。选择乙醇作为重结晶的溶剂。DVS方法如表1所示,并对每个阶段进行了描述。

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结果

图5显示了实验中未知无定型丙酸氟替卡松、全晶标准品和2%无定型标准品的DVS结果。首先,样品暴露于20%的P/Po乙醇,然后90%的P/Po诱导无定型相的结晶。这在步骤C中可以看到,具有结晶特征的质量大幅度下降。步骤E与步骤B的吸附有明显的差异,这一差异大于2%无定型含量标准品,说明未知的丙酸氟替卡松样品的无定型含量高于2%w/w。在整个实验过程中,全晶标准品显示几乎没有质量的变化,正如预期只发生表面吸附一样。


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使用DVS分析套件,计算出使用丙酸氟替卡松标准品的校准曲线(图6),计算出未知丙酸氟替卡松的无定型含量为6.3% w/w(图7)。


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结论

测定药物无定型含量的方法有很多种,但很少有方法能够测定10%w/w以下的无定型含量。在本应用文档中,使用了由Macklin等人设计的DVS方法,使用已知的无定型标准品和晶体标准品来测定未知丙酸氟替卡松无定型态样品的无定型含量。该方法灵敏、直观,可测量低至0.5%w/w的无定型含量。

常见问题

(Q):实验应该使用什么蒸汽?

(A)应该选择一种可以诱导样品结晶的蒸汽,可以是水,也可以是有机蒸汽,只要它不导致材料潮解。

(Q)每个DVS阶段应持续多长时间?

(A)由于这取决于样品结晶的速度,建议在每个阶段使用0.002%的dm/dt来确定完全平衡。

(Q)这种DVS方法可以用于定量高的无定型含量吗?

(A)可以,但是这可能会导致更长的实验时间,因为更高的无定型相的结晶需要更长的时间。

(Q):为什么无定型相吸附更多的溶剂?

(A)无定型态区域可以将溶剂吸收到无定型态相的体相中,也可以将溶剂吸附到表面。晶体材料只能吸附溶剂蒸汽,导致总吸收率降低。

(Q)此测量是否需要内部标准?

(A)不需要,只需要一个标定曲线,由已知无定型含量的样品制成。

(Q):需要多少样品?

(A)如果样品的吸附量小于0.5%w/w,大约50-100mg为宜。如果吸附量大于10%w/w,则可以采用较小的样品量10-20mg。